中国病例登上Chest：8岁女童的少见弥漫性肺疾病

　　甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是一种遗传代谢性疾病，属于常染色体隐性遗传，由于甲基丙二酰CoA变位酶（methylmalonyl-CoAmutase，MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B 12 ）缺陷，造成甲基丙二酸、丙酸等有机酸在体内蓄积，从而导致神经、肝脏、肾脏等全身多系统损害，以弥漫性肺病（DLD）为首发且无神经系统受累的晚发型病例极为罕见，非常容易导致误诊或漏诊。

　　一名8岁女童因咳嗽、乏力和运动不耐受34天就诊。她在运动时呈现出紫绀，但否认发热、咯血、血尿或癫痫发作。患儿的围产期和家族史均无异常，否认结核病暴露史。

　　当地医院的胸片检查提示弥漫性肺部病变。行结核菌素皮肤试验、干扰素γ释放试验和HIV抗体检查结果均为阴性。免疫球蛋白水平和淋巴细胞亚群正常。患儿诊断为社区获得性肺炎，予阿奇霉素静点1周，疗效不显。

　　入院时体温正常（36.8°C）、心动过速（132次/分）、呼吸急促（35次/分）、血压升高（142/105mmHg）和低氧血症（呼吸室内空气时SpO2 88%）。身高正常（130cm；第50-75个百分位数），体重下降（19kg；第3个百分位数）。双肺呼吸音减低，无湿啰音及喘息音。心脏检查显示P2亢进。腹平软，无肌卫及压痛，无肝脾肿大。无下肢水肿及杵状指。

　　图2 A，CT扫描（横断位）和（B）CT扫描（冠状位）均显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边缘模糊。

　　超声心动图显示肺动脉高压（三尖瓣反流压差，69mmHg），伴轻度二尖瓣和三尖瓣反流。血液检查显示红细胞大小不等伴巨红细胞症（红细胞，3.9×1012/L；血红蛋白，142g/L；平均红细胞体积，105fL；平均红细胞血红蛋白，36.4pg）和同型半胱氨酸水平升高（82.3μmol/L）。尿液分析显示蛋白尿（2+）和镜下血尿（RBC，28-57个/HP）。

　　代谢病筛查检测到尿甲基丙二酸水平升高（13.5；参考值5.3μmol/mmol）。全外显子测序鉴定出MMACHC基因复合杂合突变（c.80AG/c.609GA），分别遗传自父亲和母亲。

　　▎A：MMA是先天性有机酸代谢病中最常见的类型，为常染色体隐性遗传病。该病主要由甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷引起，导致以甲基丙二酸为主的旁路代谢产物异常蓄积，造成脑、心血管、肾脏、血液等多脏器损害，致死率、致残率高。根据是否合并血同型半胱氨酸增高，可分为单纯型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血症。不同类型临床表现复杂多样，至今已发现至少10种MMA致病基因。

　　▎A：MMA-CblC是我国MMA最常见的类型，由MMACHC基因突变引起。该型为维生素B 12 治疗有效型，总体远期预后相对较好。

　　MMA-CblC的临床表现复杂，个体差异极大，起病年龄可从新生儿至成年期。早发型通常在出生后第1年内以神经功能损害为初始和主要特征，表现为癫痫、脑积水、智力及运动发育落后，常合并多脏器损害，此型约占MMA-CblC病例的90%，与高死亡率相关；晚发型通常在4岁以后起病，起病隐匿，症状不特异，诊断难度大，极易误诊或漏诊。

　　MMA-CblC的迟发型临床表现缺乏特异性，容易误诊或漏诊，您和治疗团队是如何在诊治过程中识别出来的？对于医疗同道来说，接诊此类患者有哪些需要特别注意的？

　　▎A：本 例患儿为学龄期女 童 ，以慢性咳嗽、乏力、 运 动 不耐受 为主诉就诊，合并劳力性呼吸困难、紫绀及营养不良。 CT显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边缘不清。按照儿童弥漫性肺疾病（DLD）的诊断思路，我们首先排除了 DLD的感染性病因，如播散性肺结核、侵袭性肺真菌病等；进一步排除了DLD的非感染性病因，如弥漫性肺泡出血综合征、肺泡蛋白沉积症、过敏性肺炎和自身免疫性疾病等。

　　入院评估后我们发现，此患儿尽管以呼吸系统症状起病和主要表现，但同时存在高血压、肺动脉高压、镜下血尿、蛋白尿以及巨红细胞症等多系统受累。基于此，我们认为此患儿 DLD的病因需首先考虑遗传代谢病。 我们进一步检测了血同型氨酸水平以及尿代谢病筛查，发现血同型氨酸以及尿甲基丙二酸水平均升高，提示MMA-CblC可能性大。

　　该病例强调了晚发型 MMA-CblC可在学龄期起病，起病隐匿，症状不特异，可以呼吸系统症状起病和DLD为主要表现，伴或不伴神经系统症状，诊断难度大，极易误诊或漏诊。 如在临床遇到DLD的儿童病例，需将遗传代谢病，尤其是MMA-CblC纳入病因分析。

　　▎A：在中国，遗传代谢病的疾病谱、基因突变谱，以及串联质谱的应用普及在不同地区存在显著差异，目前尽管 MMA-CblC在山东省、河南省等地的发病率较高，但此病尚未成为国家新生儿筛查计划的一部分。 目前 MMA-CblC仍存在一定漏诊误诊率，如以贫血、肾功能损害、DLD等不典型表现起病的患儿，需要在医务工作者和群众中普及相关疾病知识，重视血尿代谢病筛查等相关检测，尽早诊断和及时干预对MMA-CblC的预后有积极意义。

　　▎A：国家儿童医学中心 /北京儿童医院呼吸中心将持续致力于儿童 DLD 的临床与科研工 作，未来将围绕临床 -影像-病理学特征、分子遗传学病因、精准诊疗等三大关键问题进行深入研究，以 期建立中国儿童的DLD早期精准诊断体系。我们团队收治的另一例不明原因的 儿童 DLD ，最终诊 断为赖氨酸尿性蛋白耐受不良，这篇病例报道也于 2024.02被CHEST杂志接收。

　　医学博士，国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院呼吸中心副主任医师，副教授，硕士生导师；河南省儿童医院呼吸科特聘主任；中国遗传学会青年委员

　　长期从事儿科呼吸系统疾病临床、科研和教学工作。对儿童呼吸系统疑难罕见病的诊疗有较为丰富的临床经验。主要科研方向为儿童囊性纤维化分子机制研究与个体化精准诊疗。

　　主要成果：主持国家自然科学基金项目1项；主持北京市优秀人才（青年骨干）项目1项；主持国家区域医疗中心开放课题1项；北京儿童医院苗圃中青年骨干；以第一作者/通讯作者发表SCI论文20余篇，包含JAMA、CHEST等国际知名期刊。

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